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健康知识
吸烟与肺动脉高压的发病关系及研究进展

邝美丹 王健 陈豫钦

肺动脉高压是以肺动脉压力和肺血管阻力升高为特征的恶性肺血管疾病,最终导致患者右心衰竭而死亡。目前估计,全球肺动脉高压的发病率约为1%;在65岁以上的人群中,肺动脉高压的发病率高达101。第3类肺动脉高压即呼吸系统疾病和低氧相关性肺动脉高压,长期以来未受到研究者的重视,但最新的流行病学数据显示第3类肺动脉高压的发病率正在逐年上升2-4,已经成为严重危害人民群众健康的一大类疾病。文献报道30%~70%的慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患者合并肺动脉高压3-5,而我国40岁以上的人群中慢阻肺的发病率高达826,烟草烟雾暴露是慢阻肺最确切的致病因素7。烟草烟雾与肺动脉高压发病的关系近年来受到研究者的关注,提出了烟草烟雾诱导的肺动脉高压(cigarette smokeinduced pulmonary hypertension)8的概念。本文围绕这一专题进行综述,以期增加对肺动脉高压发病机制的认识,为制定合理有效的肺动脉高压防治策略提供新的思路。

1.吸烟与肺动脉高压发病有直接关系:既往认为吸烟可导致慢阻肺,造成肺气肿与低氧血症,引起肺血管床的破坏和肺血管收缩,从而继发肺动脉高压。但近年来越来越多的流行病学研究结果显示吸烟与肺动脉高压发病有着更密切的关系。文献报道轻度慢阻肺吸烟患者中,25%存在进展缓慢的肺内动脉压力增高9-10,但这些患者并没有明显的低氧血症。与非吸烟者相比,吸烟者中伴或不伴轻到中度慢阻肺者均存在肺动脉壁增厚11,并且非慢阻肺患者的吸烟者也会发生肺血管重塑12-13。一项针对4 171例青年肺动脉高压患者的回顾性分析结果显示,舒张期功能障碍、肥胖、缺乏体力活动及吸烟与青年肺动脉压力升高相关14。一项国际多中心病例对照研究结果显示,肺动脉高压患者中男性吸烟率和女性被动吸烟率均高于健康对照组,并且吸烟者肺动脉高压的初诊年龄要低于非吸烟者15。大鼠[16-18]、小鼠819、豚鼠20及仓鼠21等动物模型均已证实烟草烟雾暴露可引起肺血管重塑、肺动脉压力升高。Lee22报道烟草烟雾暴露16周,可引起大鼠肺肺血管内、外弹力膜共同增厚。Weissmann8发现小鼠烟草烟雾暴露6个月,豚鼠烟草烟雾暴露3个月,均可引起肺血管肌化程度增加,及肺血管管壁增厚。Wang16也发现,烟草烟雾暴露6个月,大鼠平均右心室压增加,肺小动脉重塑,血管腔狭窄,用免疫荧光的方法发现是由血管中膜平滑肌层增厚引起的17-18Seimetz19Ferrer20叫在烟草烟雾暴露小鼠及豚鼠模型中发现,肺内小血管平滑肌细胞增殖、肺血管重塑及肺动脉压力升高的改变要早于肺泡结构的破坏19-20。因此流行病学数据及实验研究都证明烟草烟雾暴露与肺动脉高压的疾病发生发展具有直接的关系。

2.烟草烟雾导致肺动脉高压的作用机制:烟草燃烧时释放的烟雾中含有超过6 000多种已知的化学物质,包括一氧化碳、尼古丁(即烟碱)等生物碱、焦油、丙烯醛、氰化氢、氨、芳香族化合物、砷类、水银和铬等主要的有害成分。其中尼古丁、丙烯醛和氧自由基等成分可直接作用于肺血管,从而引发肺血管一系列病理生理学改变,导致肺动脉高压。然而,吸烟导致肺动脉高压的具体机制还未完全清楚,可能与烟草烟雾中的有害物质引起肺血管平滑肌细胞增殖与重塑、炎症反应、氧化应激及肺血管内皮功能障碍等有关。

肺动脉高压的主要病理改变就是肺血管重塑。烟草烟雾导致肺动脉平滑肌细胞(pulmonary arterial smooth musclecellsPASMCs)增殖,肺内小动脉肌化,肺动脉壁增厚,肺血管腔变窄,细胞外基质沉淀,肺血管顺应性下降,肺血管阻力增加,最终导致肺动脉高压2324。文献报道,烟草烟雾暴露一方面可影响多种生长因子及离子通道蛋白的表达,引起细胞周期调控异常和细胞内钙稳态失衡,最终导致肺动脉平滑肌增殖和肺血管重塑;另一方面烟草烟雾引起的炎症反应、氧化应激及肺血管内皮功能失调通过下游信号通路介导肺动脉平滑肌增殖与肺血管重塑。(1)细胞周期调控异常:烟草烟雾可导致肺血管中结缔组织生长因子(connective tissuegrowth factorCTGF)、血小板源性生长因子platelet-derivedgrowth factorPDGF)及碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblast growth factorbFGF)表达增加,从而使PASMCs细胞周期调控异常,导致肺动脉平滑肌细胞增殖,肺血管重塑。研究发现烟草烟雾可引起人与大鼠的肺动脉平滑肌细胞CTGF表达升高,影响其下游因子周期蛋白DlE2F的表达,从而使肺动脉平滑肌细胞从G0G1期过渡到GIS期,导致肺动脉平滑肌细胞增殖瞄2526。烟草烟雾暴露还可引起大鼠肺动脉的PDGFB和血小板源性生长因子受体B(PDGF receptor BPDGFRl3)表达增加,通过PKC8PDGFB信号通路,使肺动脉平滑肌细胞从G1期向S期与G2期发展,导致肺动脉平滑肌细胞增殖2728。另外,烟草烟雾可诱导大鼠肺血管中bFGF与周期蛋白D1表达升高,而且bFGF的表达与周期蛋白D1的表达成正相关。提示bFGF也可能与肺动脉平滑肌细胞异常增殖有关29(2)细胞内钙稳态失衡:烟草烟雾暴露可引起肺动脉平滑肌细胞的钙离子和钾离子通道蛋白表达异常,使细胞内Ca2+浓度升高,导致肺动脉收缩与肺动脉平滑肌细胞增殖。烟草烟雾或尼古丁暴露可使肺动脉平滑肌细胞基础钙水平升高,上调肺动脉平滑肌细胞中瞬时受体电位通道蛋白(transient receptor potentialcanonical channelTRPC)16表达,促进钙池操纵性钙内流(store-operated Ca2+ entrySOCE),细胞内Ca2+浓度升高引起肺动脉血管紧张性和血管结构的变化,造成肺动脉高压16-18。烟草烟雾暴露导致肺动脉平滑肌细胞内Ca2+浓度与SOCE升高的具体机制可能与烟草烟雾下调PPAR1的表达及上调骨形态发生蛋白4(bone morphogenetie protein 4BMP4)的表达有关18。另外,烟草烟雾暴露或尼古丁刺激抑制肺血管平滑肌中电压依赖性钾离子通道15(voltagedependentK+channel 15Kvl5)Kv21表达,使细胞内K+积聚,膜电位升高而去极化,激活电压依赖性Ca2+通道(voltage-depended CachannelsVDCC)Ca2+内流,使细胞内钙稳态失衡,引起血管收缩和平滑肌细胞增殖。造成肺动脉高压17

烟草烟雾暴露可引起肺实质、气道及肺血管周围炎症细胞浸润,如粒细胞、巨噬细胞、激活的巨噬细胞及T细胞等19,提示炎症反应可能在烟草烟雾暴露引起的肺动脉高压的发生发展中起着重要作用。文献报道烟草烟雾暴露使肺血管中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinasesMMPs)及细胞间黏附分子.1(intercellular adhesion molecule1ICAM-1)等与炎症关系密切的蛋白表达增加。C57小鼠熏烟2周后,肺内小血管的和MMP-2MMP-12MMP13的表达明显增加,但熏烟6个月后,仅MMP-12仍然升高,同时亦发现MMPs的产生大部分是依赖炎症因子TNF-α30。胡晓芸等31发现烟草烟雾暴露导致肺血管内皮中ICAM-1和肺血管平滑肌中MMP-9mRNA及蛋白水平表达上调,且肺血管中ICAM1MMP-9mRNA表达水平与血管管壁厚度成正相关31ICAM-1可促进血管中流动的白细胞与血管内皮黏附,介导炎症反应。MMP可介导细胞外基质的降解,在肺血管重塑中其重要作用。因此,烟草烟雾暴露可能使肺血管中产生炎症细胞趋化因子,诱导炎症细胞在肺血管周围的聚集,发生炎症反应,炎症因子的释放又可促进与肺血管重塑相关的蛋白表达,从而导致肺动脉高压。

烟草烟雾本身含有多种活性氧类物质(reactive oxygen speciesROS)与活性氮类物质(reactive nitrogen speciesRNS),包括自由基、过氧化氢及氧亚硝基阴离子(peroxynitriteONOO)32。烟草烟雾中的巯基活性稳定产物如丙烯醛能活化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphateNADPH)氧化酶、使内皮过氧化物产生增加33。研究发现烟草烟雾暴露的大鼠肺血管中ONOO一的稳定产物硝基酪氨酸产生增加1934。同样在伴或不伴慢阻肺的吸烟肺动脉高压患者中,肺中的硝基酪氨酸产生增加19ROS可通过降低NADPH和四氢叶酸[6(R)-5678-tetrahydrobiopterinBH4]的比例,使内皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitricdioxide synthaseeNOS)去耦联,导致一氧化氮(nitric oxideNO)与过氧化物生成ON00- 35。过氧化物与ON00一可氧化(soluble guanylate eyelasesGC),一方面可以使sGC失活,通过病理性NO信号途径,导致肺血管收缩与重塑"⋯;另一方面诱导肺血管内皮细胞凋亡。应用sGC激动剂利奥西呱(riociguat)BAY 41-2272能预防烟草烟雾暴露诱导的肺动脉高压及ONOO-诱导的肺泡和内皮细胞的凋亡8。烟草烟雾暴露还可引起肺血管中诱导型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthaseiNOS)的表达上升,但只有骨髓源性iNOS表达缺陷对烟草烟雾引起的肺动脉高压有保护作用,且iNOS抑制剂不仅能预防还能逆转烟草烟雾诱导的右心室压力升高和血管重塑36。但烟草烟雾上调肺血管中iNOS的具体机制并不清楚,可能与产生ON00-增加从而诱导氧化应激,导致的内皮损伤和凋亡有关。但同时有研究发现烟草烟雾引起的肺血管中硝基酪氨酸的产生增加并不依赖于iNOS34。另外,烟草烟雾本身所含有的ROS及通过机体产生的ROS还可介导骨膜蛋白(periostin)的上调,从而促进肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移37

烟草烟雾引起肺血管内皮功能障碍:肺血管内皮细胞是多种血管活性物质的生成场所,在调节血管紧张性、抗血栓形成、抑制平滑肌细胞增殖及血管炎症反应等方面发挥重要功能。目前关于烟草烟雾引起内皮功能障碍的研究集中在血管活性物质的表达失衡及通过下游信号通路介导平滑肌细胞增殖等方面。研究发现慢性暴露于烟草烟雾提取物的鸡胚胎,其肺动脉对乙酰胆碱诱导的舒张反应受损,而对NO供体硝普钠的舒张反应无变化38。烟草烟雾暴露的豚鼠肺动脉环对内皮依赖舒张剂二磷酸腺苷(adenosinediphosphateADP)的反应下降20。这些结果提示烟草烟雾暴露可能通过减少内皮依赖性舒张因子NO的产生及降低其生物活性,从而导致肺血管内皮功能障碍。研究发现长期慢性烟草烟雾暴露后,肺血管中eNOS表达降低,使内皮源性NO的产生减少,从而引起内皮依赖性舒张功能障碍19-2039。另外,烟草烟雾可导致内皮素.1和内皮素受体-A(endothelinA receptorETRA)表达增高,并且ETRA的表达与血管对乙酰胆碱的反应呈负相关40ETR.阻断剂(BQl23)和波生坦41能缓解烟草烟雾引起的血管张力的升高及肺血管平滑肌增殖。说明烟草烟雾还可通过上调ET-1ETRA的表达,使内皮依赖性血管舒张功能受损。

烟草烟雾引起其他血管活性物质失衡:烟草烟雾可使肺血管中血管收缩物质血管紧张素Ⅱ(angiotensinAng II)5-羟色胺等产生增加,导致肺血管收缩及肺动脉平滑肌细胞增殖,最终引起血管重塑。研究发现,慢性烟草烟雾暴露增加肺组织中的Ang II水平和上调血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzymeACE)的表达,ACE2的表达降低,洛沙坦(losartan)可降低烟草烟雾引起的肺动脉高压的严重程度,抑制Ang I/与ACE的表达增加及ACE2的降低,特异性ACE2抑制剂能加重烟草烟雾暴露介导的肺动脉收缩与肺动脉平滑肌增殖42,43。近年来文献报道慢性烟草烟雾暴露的仓鼠肺内糜酶(chymase)的产生增加,活性增强且AnglI水平上调,给予糜蛋白酶抑制糜酶可降低糜酶活性和Ang 1I浓度,减轻右心室收缩压和肺小动脉重塑21。另外,烟草烟雾暴露使大鼠血液中5-羟色胺和肺组织中5-羟色胺转运蛋白(serotonin transporter5-HTT)表达上升,辛伐他汀(simvastatin)可通过抑制5-羟色胺和5-HTT的表达而对肺动脉高压起到保护作用44。这些结果提示其他血管活性物质如Ang II5-羟色胺等在烟草烟雾引起的肺动脉高压中也起着重要的作用。

其他机制:除上述机制外,烟草烟雾导致肺动脉高压的发病机制还可能与其诱导循环内皮祖细胞的减少45和蛋白酶激活受体-246表达增加有关。另外吸烟还可导致全身的血液黏稠度增加,最近的一项荟萃分析发现吸烟与静脉血栓栓塞症(venous thromboembolic eventsVTE)风险增加有关47,在烟草烟雾暴露8周的小鼠的血液黏稠度及红细胞比容也明显高于对照组48,这些临床及基础研究的结果提示吸烟对血流动力学的影响也是其导致肺动脉高压可能的重要机制。

综上所述,吸烟除了对全身多个器官及血流动力学的影响外,烟草烟雾及其中的有害成分也可直接作用于肺血管,导致肺动脉高压。烟草烟雾引起肺动脉高压的发病机制极其复杂,炎症反应、氧化应激及内皮功能障碍在肺动脉高压的发生发展中相互影响,使肺血管一系列生理功能发生紊乱,最终引起肺血管平滑肌细胞增殖及肺血管重塑,肺血管阻力增加,进而发展成肺动脉高压。除了上述机制之外还可能有其他的因素导致肺动脉高压的发生发展,目前对其机制的研究还比较有限,尚需进一步研究为吸烟引起的肺动脉高压的药物研究和治疗提供理论基础。

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