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前沿进展
抗肺动脉高压药物研究进展

梁 宇,杜冠华
(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所,北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室,北京 100050)

摘要:肺动脉高压一种慢性心肺系统疾既可能是多明病因引起的原发性疾病也可能是心肺功能异常相关的并发症其病理机制至今未明病因复杂死亡率 前临床上治疗药物有限而且治疗效果差不良反疗效更好更安全的药 该文通过对文献调研和分结以肺动脉高压和其他适应症为主的上市药物抗肺动脉的研究进展与作用缺陷并提出抗肺动脉高压药物研发问题以期为今后肺动脉高压治疗药物的研究提供参考

关键词:肺动脉高压管重联合治新适应;药物进展

 

 

肺动脉高压 pulmonary hypertensionPH) 是现今较难的慢性心血管系统疾病之一其主要表现为静息状态下均肺动脉压25 mmHg 全球约 1% 的人口 PH

 

65 岁以上人群发病率可达 5% 10% [1] 该病病因复机制尚不[2 临床诊断中没有明确的生物标志手术与介入治疗仅对少数特定类型有效 公认疗法是舒张血管药物进行对症治疗但该方法不能降低患者的治疗效果差 因此继续探明病因寻找有效的治疗物是药物研工作的重要任 本文针对 PH 和其他应症为主的市药物 PH 治疗中的研究进展及作用特进行综述

1       PH 发病机制及临床治疗策略

PH 的发病机制尚不明确目前认为肺血管重构是最要的病理变化的肺血管与右心室病最终可引发功能衰退甚至死亡 其他方面炎症不仅参与血管重种炎症因子与免疫细胞也能 PH 进程[3] 能量供应碍如糖酵解减少肪酸氧化增谷氨酰胺分解增强与线粒体功 也会影响病理过 且与右心功能密切[4] 负责编码转化生长因β transforming growth factor βTGF-β) 体的骨形态发生蛋白 2 bone morphogenetic protein receptor type 2BMPR2) 基因易突是诱 PH 传性因素 而恢 AMPK/ BMP/ Smad 通路表达能抑制肺脉平滑肌细胞增殖逆转血管病[5]  Fig 1

目前针对改善肺血管结构功能的药物治疗主要基于下两大 靶向肺血管收缩过促进肺血管舒 药物选择性作用于表达异常的前列环素通路皮素通与一氧化/ 磷酸鸟 NO/ cGMP) 舒张受损血恢复心肺正常血流供 靶向肺血管重构过抑制血管增生 以逆转血管细胞凋亡抵抗型增殖促进异常细凋亡恢复血管细正常形态功能为目多针对受体酪酸激酶等生长因受体 目前临床治疗中主要应用血舒张药物这些药物仅能减轻症 无法逆转疾病进因此研发治 PH 的药物迫在眉睫

2       临床抗 PH 药物现状

目前已上市的 PH 药物包括前列环素类似前列素受体激动剂内皮素受体拮抗剂 endothelial receptor antag-onistERA)磷酸二-5 抑制剂 phosphodiesterase-5 inhib- itorPDE-5i) 和可溶性鸟苷酸环化酶受体激活剂 soluble gua- nylate cyclase stimulatorssGC)通过抑制部分通路发挥疗效但均有不同程度的缺陷 Tab 1

2. 1    靶向前列环素通路药 靶向前列环素通路药物主包括前列环素类似物与前列环素受体激动剂两大类依前列醇 epoprostenol) 作为第一个上市的前列环素似物可引发多种不良反如头面部潮腹痛的反跳现象可致[6] 前列环 beraprost) 疗效不稳无法作PH 治疗的首选药伊洛前列素( iloprost) 作为吸入制剂,可能是治疗严重PH患者的有效药物。 曲前列环素 treprostinil) 主要通过皮下或静脉注射给 现有种衍生剂型 管短期口服可能会代替静皮下静脉滴注疗效有关口服制剂是否能够长期使还有待观[7] 

赛乐西帕 selexipag) 是非前列环素类药向作用列环素受体不易产生快速耐受现适于持续治还能减少恶心呕吐等不良反应较为安但长期治疗的效仍需进一步观[8] 

2. 2 靶向内皮素通路药物 波生坦bosentan)作为内皮素受体A/ Bendothelial receptor A/ B ETR-A/ B)拮抗剂在治疗时可能有肝功异常以外的不良反应这是与其他药物合用时需要注意的因素安贝生坦ambrisentan)选择性作用于ETR-A 受体但治疗时仍有贫血外周水肿头痛肝功能异常等药物不良反应[9] 马西替坦macitentan)是一种新型口服作用持久的双受体内皮素受体拮抗剂在临床治疗中应密切观察患者的肝功指标与其他临床表现如恶心呕吐右上腹疼痛尿色异常等[10]

2. 3 靶向NO / cGMP 通路药物 西地那非sildenafil)是第1 个上市的磷酸二酯酶V 抑制剂易快速失效右心功能障碍是预后不良的主要原因但西地那非对此没有明显的改善作用因此治疗具有局限性[11] 他达拉非tadalafil)在人体中的半衰期长达17. 5 h给药频率低与以上两种药物相比伐地那非vardenafil)的作用特点在于更快速地舒张肺血管但患者预后仍不尽人意

利奥西呱riociguat)作为鸟苷酸环化酶激活剂多改善临床中对PDE-5i 治疗结果不理想的患者症状然而引发低血压是限制利奥西呱使用的主要因素还会引起胃肠道不适出血等[12]

2. 4 联合治疗与固定剂量组合药物 临床治疗结果显示单一药物治疗往往会引起耐受现象疗效不佳因此采用药物联用是常见改良方式联合使用作用于不同靶点的药物共同促进一氧化氮合成或直接舒张血管发挥抗 PH 时较单药治疗可将临床恶化率降 35% [13]  2016

FDA 授予两种联治疗方即安贝生/ 他达拉非与马西/ 拉非固定剂量组合治 PH ERA/ PDE-5i固定剂量组合可能是未来临床治疗的更佳选择

2.  5    辅助治疗药  辅助心血管与呼吸系统疾病治疗药可减轻患者的症提高疗 氧疗法可以舒张血血管阻力利尿药抗凝药通过消除水减少血栓形成也辅助治疗 钙离子通道阻滞剂可以降低肺血管阻但仅少数血管活性测试良好的患者具有治疗效[14]  助治疗药物仅能非特异性缓解病情

3    以其他适应症为主的上市药物抗 PH 研究进展

正在进行临床研究的药物种类众 Tab 2)主要集在以下两 对已有药物结构改造或靶点整 以其他适应症为主的新型 PH 药物临床研究也是目研发的重点主要对此进行讨论

3.  1    受体氨酸激酶抑  伊马替 imatinib) 抑制氨酸激酶阻断胞增目前用于治疗费城染色体阳性性粒细胞白血病 伊马替尼通过阻止血小板衍生生长因受体激活进而抑制新生血管内膜的形成与平滑肌细胞向


皮层转移 PH 的发[15]  但高剂量伊马替尼在临床疗中因严重不良反应事件与给药问题而终止治疗的患者

93. 8% 这对该药治 PH 形成重大阻[16]  伊马替 15 mg·kg - 1 ) 逆转动心肺重提示低剂量即可产生一定的抗 PH [17]  虽然降低给药剂量可降低不良事件的发但能否用伊马替尼治 PH 仍有待进一步研究

3. 2    Rho 激酶抑制 法舒地尔 fasudil) Rho 激酶制剂用于治疗蛛网膜下腔出血术后的血管痉 法舒地与其代谢产物羟基法舒地尔均能缓解不PH 动物模型的重构提高存活率有良好的治疗效[18]  患者在法地尔治疗后能指数明显增但高剂量法舒地尔可会引发肾损伤寻找合适的剂量是后续研究法舒地尔抗 PH 的关[19] 

3. 3    脂肪酸氧化抑制 右心功能是影 PH 患者预后功能分期的决性因素之抑制糖酵解与脂肪酸氧后负荷增加与右心功能障碍具有改善作用

PH 患者的肺血管平滑肌细胞促进雄激雌激素的芳香酶表达上 PH 病理进 抑制香酶调节雌激素水平可能对治 PH 有重要意 雷诺

ranolazine) 是治疗慢性稳定型心绞痛的脂肪酸氧化抑制剂8 位接受雷诺嗪治疗的患者左心参 大小与舒缩) 无明显 但右心室缩 运动期间右心功能得到改善[20] 但该药物对患者血流动力学参数影响较 无法决肺血管功能异常

3. 4    雌激素水平抑制 那曲唑是治疗绝经后妇女晚乳腺癌的苄基唑衍生 雌激素抑制剂氟维司 fulves-

trant) 和阿那曲唑 anastrozole) 均能预防并治 BMPR2 突变引发 PH维司群通过竞争性结合雌激素受体而调受体的活性促进受体的降抑制雌激素诱发腺癌 PH 作用与之类[21] 但相关临床试验仍进行中

3.  5    其他  疗高血压的西氯他 cicletanine) 过恢复皮型一氧化氮合成 endothelial nitric oxide syn-

thaseeNOS) 改善部分血管内皮功 西氯他宁治对其他疗法无应答的患者的功能分级 IV 级转 II 氨基末钠肽前 N terminal pro B type natriuretic pep- tideNT-proBNP) 水平降低可作为一种靶向血管重构与右功能障碍的新疗法但目前并无其他最新进[22] 

他克 tacrolimus) 2015 2017 年分别被美欧盟批准作为孤儿药治 PH TGF-β 通过调控内皮间质与多条信号通路调 PHBMPR2 亦受其调 BMPR2 发生基因突变其表达下调是诱 PH 的危险因素他克莫逆转野百合碱诱 PH 大鼠中膜增厚与新内膜增生 PH患者体 BMPR2 [23]  然而其治疗潜力受药物自身性限制如溶解度低不稳定等但具有极佳的研发前景

很多以其他适应症为主的上市药物,在抗PH 研究中具有极大潜力,不同于传统的舒张血管药物,这些药物作用特点各异,具有抑制细胞增殖、改善右心功能、调节雌激素水平、调控基因表达等多种作用。辛伐他汀(simvastatin)作为降脂药物,通过降低脂质含量、减少脂质过氧化产生的自由基,发挥抗PH 的作用。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine5-HT)受体是抗PH 的重要靶点,特麦角脲(terguride)通过调控5-HT 受体逆转血管重构,呈现出从根源抗PH 的可能性[24] 。此外,血栓烷A2thromboxane A2TXA2)受体拮抗剂、抗炎类药物都在动物实验中有较好活性,其在临床试验中的药物作用有待观察。

单一药物治疗仍具有较大局限,与血管舒张类药物合用可能会有更好的效果。同时,许多上市的中药提取物具有良好的抗PH 活性,白藜芦醇通过影响单核细胞趋化蛋白-1,调控急性肺栓塞性PH 等,这类药物也是目前国内研发的重点[25]

4 PH 药物研发的问题与展望PH 治疗效果差,疾病死亡率居高不下,而抗PH 药物研发的难度大,进展缓慢,其原因主要有以下几点。

4. 1 PH 病理机制复杂,个体差异大 PH 分型多,病理机制不明,因此,继续探究病因是后续提高临床治疗成功率的关键[2] 。基因突变常见于PH 患者中,多靶点联合治疗是抗PH 的关键。

4. 2 现有药物未能改善血管结构功能 目前,临床上的药物仅通过上调前列环素类水平、促进一氧化氮和环磷酸鸟苷表达等,调控血管功能,无法从根源上全面解决内皮功能障碍。因此,调控血管活性因子的表达是抗PH 药物研发的重要目标。

4. 3 现有药物缺乏改善右心功能的特性 决定PH 患者死亡率最重要因素之一是右心室血流动力学功能,但针对改善右心功能的治疗方案较少,患者预后差。寻找逆转心室重构、改善右心功能的药物,可以提高患者生存率,许多已上市药物呈现良好的治疗潜力。

4. 4 临床前研究模型单一 缺少不同模型研究结果的融合,是目前药物研发的难题之一。动物模型与人体实际环境不一致是药物开发中常见问题,增加人源模型的使用可能是解决此问题的途径之一。

近年来,临床上对PH 的诊断与治疗已取得一定进展,药物的开发也在持续进行,但目前仍急需价格低廉、对因治疗的治疗药物,针对多靶点的联合治疗是未来治疗的主要方向。此外,目前很多已上市药物(其他适应症)PH 动物模型上具有较好的治疗效果,相关临床研究正在进行中,虽然有各自的治疗局限性,但上市药物适应症再开发,无论从应用性还是经济角度都具有重大意义,与现有药物合用可能会产生更好的治疗效果。尽管新型抗PH 药物研发之路万分艰难,但随着对相关研究的深入,相信PH 的死亡率与预后终会得到控制及改善。

参考文献:

 

[1] Hoeper M M Humbert M Souza R et al. A global view of pulmonary hypertension [J]. Lancet Respir Med, 201644)306 -22.

 

[2] Simonneau G Gatzoulis M A Adatia I et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension [J]. J Am Coll Cardiol, 20136225)D34 -41.

 

[3] 张惠芳方莲花杜冠华. 免疫炎症反应在肺动脉高压中作用的研究进展[J]. 中国药理学通报, 20153111) 1481 -4.

 

[3] Zhang H F Fang L H Du G H. Research progress on role of immune-inflammatory response in pulmonary artery hypertension [J]. Chin Pharmacol Bull, 20153111) 1481 -4.

 

[4] Ryan J J Archer S L. The right ventricle in pulmonary arterial hypertension disorders of metabolism angiogenesis and adrenergic signaling in right ventricular failure [ J]. Circ Res, 20141151)176 -88.

 

[5] Luo L Zheng W Lian G et al. Combination treatment of adipose-derived stem cells and adiponectin attenuates pulmonary arterial hypertension in rats by inhibiting pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation and regulating the AMPK/ BMP/ Smad pathway [J]. Int J Mol Med, 2018411)51 -60.

 

[6] Saito Y Nakamura K Akagi S et al. Epoprostenol sodium for treatment of pulmonary arterial hypertension [J]. Vasc Health Risk Manag, 201511265 -70.

 

[7] Feldman J Habib N Radosevich J et al. Oral treprostinil in the treatment of pulmonary arterial hypertension [ J]. Expert Opin Pharmacother, 2017415)1661 -7.

 

[8] Gatfield J Menyhart K Wanner D et al. Selexipag active metabolite ACT-333679 displays strong anticontractile and antiremodeling effects but low β-Arrestin recruitment and desensitization potential [J]. J Pharmacol Exp Ther, 20173621) 186 -99.

 

[9] Duo-Ji M M Long Z W. Comparative efficacy and acceptability of endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial hypertensiona network meta-analysis [J]. Int J Cardiol, 201723490 -8.

 

[10] Tran T T Brinker A D Munoz M. Serious liver injury associated with Macitentan a case report [J]. Pharmacotherapy, 201838 2) e22 -4.

 

[11] Liu L C Hummel Y M Van Der Meer P et al. Effects of sildenafil on cardiac structure and function cardiopulmonary exercise testing and health-related quality of life measures in heart failure patients with preserved ejection fraction and pulmonary hypertension

 

[J]. Eur J Heart Fail, 2017191) 116 -25. [12] Khouri C Lepelley M Roustit M et al. Comparative safety of drugs targeting the nitric oxide pathway in pulmonary hypertensiona mixed approach combining a meta-analysis of clinical trials and a disproportionality analysis from the World Health Organization Pharmacovigilance Database [J]. Chest, 20181541) 136 -47.

 

[13] Lajoie A C Lauziere G Lega J C et al. Combination therapy versus monotherapy for pulmonary arterial hypertension a meta-analysis [J]. Lancet Respir Med, 201644)291 -305.

 

[14] Fallah F. Recent strategies in treatment of pulmonary arterial hypertensiona review [J]. Glob J Health Sci, 201574)307 -22.

 

[15] Minatsuki S Miura I Yao A et al. Platelet-derived growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor Imatinib is effective for treating pulmonary hypertension induced by pulmonary tumor thrombotic microangiopathy [J]. Int Heart J, 2015562) 245 -8.

 

[16] Frost A E Barst R J Hoeper M M et al. Long-term safety and efficacy of imatinib in pulmonary arterial hypertension [J]. J Heart Lung Transplant, 20153411)1366 -75.

 

[17] Leong Z P Okida A Higuchi M et al. Reversal effects of lowdose imatinib compared with sunitinib on monocrotaline-induced pulmonary and right ventricular remodeling in rats [ J]. Vascul Pharmacol, 201810041 -50.

 

[18] Duong-Quy S Bei Y Liu Z et al. Role of Rho-kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension [J]. Pharmacol Ther, 2013 1373)352 -64.

 

[19] Fukumoto Y Yamada N Matsubara H et al. Double-blind placebo-controlled clinical trial with a rho-kinase inhibitor in pulmonary arterial hypertension [J]. Circ J, 20137710)2619 -25.

 

[20] Khan S S Cuttica M J Beussink-Nelson L et al. Effects of ranolazine on exercise capacity right ventricular indices and hemodynamic characteristics in pulmonary arterial hypertension a pilot study [J]. Pulm Circ, 201553) 547 -56.

 

[21] Deeks E D. Fulvestrant a review in advanced breast cancer not previously treated with endocrine therapy [J]. Drugs, 2018781)131 -7.

 

[22] Waxman A B Lawler L Cornett G. Cicletanine for the treatment of pulmonary arterial hypertension [J]. Arch Intern Med, 200816819)2164 -6.

 

[23] Spiekerkoetter E Sung Y K Sudheendra D et al. Randomised placebo-controlled safety and tolerability trial of FK506 tacrolimus) for pulmonary arterial hypertension [ J]. Eur Respir J, 2017503) 1602449.

 

[24] Antoniu S A. Terguride for pulmonary arterial hypertension [J]. Expert Opin Ther Targets, 20111511) 1333 -5.

 

[25] 陈 淳林建伟李国平. 白藜芦醇调控大鼠急性肺栓塞后肺动脉高压及MCP-1 表达的机制研究[J]. 中国药理学通报, 20173310) 1436 -41.

[25] Chen C Lin J W Li G P et al. Resveratrol down-regulates acute pulmonary thromboembolism-induced pulmonary artery hypertension and monocyte chemoattractant protein-1 in rats [J]. Chin Pharmacol Bull, 20173310) 1436 -41.

 

 

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